磕碰易出血，凝血检查却正常……这次病例不简单！
学渣教你轻松记住凝血途径
编者按
打破砂锅问到底是获取知识的重要方法，也是构建完整知识体系的重要手段，对于有疑问的地方，多问个为什么，常常会有意外的收获。当你完全理解了医学基础知识时，你会发现临床很多知识都是相通的。此外，构建医学基础知识体系还会让你对未知疾病有所觉察，指明方向。
这次，笔者将通过一个「很有意思的案例」来聊聊各种神操作。前方高能，小伙伴上车吧！
小苗苗5岁了，从出生后不久，脐带夹脱落后脐带就出血不止，到当地医院就诊，检查凝血功能和血小板都没问题，给予输注血制品后脐带才止血。平时轻微磕碰一下，就到处青一块紫一块，淤青消退也比较慢，到医院多次检查也没发现问题。
然而，5天前的一次摔伤，让苗苗惹上了大麻烦。
5天前苗苗从40cm左右高的床上跌落，当时只是额头指甲大小的瘀斑，稍稍肿胀，并不厉害。谁知道，过了两三天，整个额头逐渐肿胀，并发展到颜面部和头皮。
到当地医院就诊，检查凝血功能和血小板依然是正常的，却出现了贫血，血红蛋白80g/L。医生检查头面部发现有波动感，考虑血液渗透到皮下导致的贫血。医生采用冰敷和止血等治疗，可头面部肿胀不但没有消退，还越来越严重。
来到我院时，发现右侧臀部、胫前有瘀斑，整个头面部肿胀非常严重，家长说头比平时大一圈，眼睑及眼周高度淤肿，甚至眼球结膜都可以见到出血和水肿，整个样子非常可怕。血常规检查血红蛋白从原来的80g/L，下降到48g/L，可见出血的严重程度。
图一：小苗苗的头颅CT显示头皮帽状腱膜下广泛出血，颌面部也明显肿胀，双眼睑水肿，双眼外直肌肿胀，颅内没有明显出血，头颅CTA也未见异常。
图二：小苗苗血常规显示Hb已经下降到48g/L
小苗苗从出生不久就表现出凝血障碍，为何到许多医院检查都找不到原因呢？明明有凝血障碍的临床表现，为何血小板和凝血功能检查都正常呢？
原来，由于小苗苗总是轻微磕碰就容易出血，早在2018年父母就已经带她到广东某医院检查过凝血功能，查出是凝血因子XIII缺乏症。
图三：2018年小苗苗检查发现为凝血因子XIII缺乏症
那么，为什么之前到多家医院都查不出来呢？
原来，XIII因子缺乏症是凝血因子缺乏疾病中，唯一一个凝血功能检查可以正常的疾病，且许多医院的“凝血因子全套”并不包括XIII因子。同时，XIII、X、VII、V和II因子缺乏仅占遗传性凝血因子缺陷2%~5%，而XIII因子缺乏占比更小，发病率约为1/200万。凝血功能障碍、迟发出血和凝血四项正常是其临床特点。
其治疗主要是改善凝血功能，定期补充XIII因子A亚基或纯化物，XIII因子水平低至2%~5%就能达到有效止血效果。如果无法获取这些制品，使用新鲜冰冻血浆或冷沉淀也可以补充XIII因子。
表一：不同凝血因子缺乏症凝血功能检查结果对比，只有XIII因子缺乏PT和APTT都正常
缺乏的因子 | 凝血功能结果 | 缺乏的因子 | 凝血功能结果 |
XIII因子 | PT和APTT均正常 | VII因子 | PT延长，APTT正常 |
XII因子 | PT正常，APTT延长 | V因子 | PT和APTT均延长 |
XI因子(血友病C) | PT正常，APTT延长 | V因子和VIII因子联合缺乏 | PT和APTT均延长 |
X因子 | PT和APTT均延长 | II因子（凝血酶原） | PT和APTT均延长 |
IX因子(血友病B) | PT正常，APTT延长 | 纤维蛋白原（I因子）缺乏 | PT和APTT均延长 |
VIII因子(血友病A) | PT正常，APTT延长 | 维生素K依赖因子联合缺乏 | PT和APTT均延长 |
——儿科蜡笔小新整理 |
注：笔者将不同凝血功能异常用颜色进行分类，其中绿色代表PT和APTT均正常，红色代表PT和APTT均延长；紫红色代表PT正常，APTT延长；黄色代表PT延长，APTT正常。（哈哈，记不住是吧，往下看，笔者教你怎么记哈。）
凝血因子包括I~XIII，聪明的你可能会发现，上面这个表格没有III、IV和VI因子，为啥呢？
III是组织因子：不存在于血液循环中或不与血液接触，只有当血管壁的完整性遭到破坏时III因子才会暴露于血液循环，通过激活外源性凝血途径发生级联反应，发挥止血作用。
IV因子：唯一一个非蛋白类凝血因子，即Ca2+，钙缺乏通常首先引起抽搐或成骨异常，而非凝血功能异常，只有在发生DIC或创伤性凝血病突然大量消耗Ca2+时才会影响到凝血功能，这时候同时也会消耗大量其他凝血因子。
VI因子：哈哈，凝血因子虽然编号是I~XIII，但是其实只有12个，因为早期认识的VI因子，后来发现是V的活化形式Va，而其他凝血因子已经命名了，就没有再重新编号。
那么，为什么只有XIII因子缺乏时会出现凝血功能检查正常呢？
看了下面这张图你就会明白了：
图四：凝血途径示意图
从图中发现，PT、APTT和TT时间都完美避过XIII因子（绿色框框），所以才会出现即便是XIII因子缺乏，凝血功能检查也完全正常——这个特例要记住哈。
教你轻松记住凝血途径
好了，下面进入暴走模式。
试想，如果能记住上述凝血途径，就能轻松记住表格一，对理解各种凝血因子缺乏症、晚发维生素K缺乏和肝功能异常所致的凝血功能异常等一系列疾病都大有裨益，同时对于各种抗凝药和促凝药的靶点也会有比较深刻的理解。那么，问题的关键是，能记住这个凝血途径吗？可以的，不妨跟着笔者的思路走走看。
事实上，在大学学生理学的时候，我相信大家都背过凝血途径，但一般是考试完没多久就会忘记。而笔者从那时候整理的方法一直记到今天，随时问我都能答得上来。
第一步，分清PT和APTT哪个代表内源性、哪个代表外源性：我的方法是“人内心比较复杂，所以字母长一点”（内源性APTT有4个字母，外源性PT只有2个字母）；
第二步，记住一个“占着茅坑不拉屎”的：凝血因子从I到XIII，有13个编号，但凝血因子只有12个，因为没有VI因子，其为V的活化形式（Va），所以我们称之为“占着茅坑不拉屎”的凝血因子；
第三步，记住C位：X因子是内源性和外源性共同途径的交汇点，交汇点之后是共同途径，内源性、外源性和共同途径形成个“Y”字形；
第四步，记住起始点：内源性途径从XII开始，外源性途径从组织因子（III因子）开始。
好了，级联反应只用一句话概括，就是——“凝血因子的降阶过程”，即从XII因子逐渐下降到I因子（对照图四记忆更清晰喔）：
内源性XII-XI-（没有X，因为X在交汇点）-IX-VIII（12-11-9-8）；
外源性的分叉除了起始点之外，只有VII（承接内源性的降阶，即8降到7）；
两条途径汇入“X因子”，再往下降阶梯是VI，不好意思，没有6，那么再降低就是5和4了，所以X活化后和V及PF3形成凝血酶原复合物；
在IV（Ca2+）的帮助下，激活凝血酶原（II），（III是组织因子，在外源性起始部）；
再往下就是I了，所以是2激活I（纤维蛋白原）；
I再加上A肽和B肽，形成纤维蛋白多聚体（理解为许多I，I最小要联合才能强大啊，可溶物）；
这时候，把血小板“网”进来，形成“白色血栓”（纤维蛋白为钢筋，血小板为水泥，有钢筋有水泥才能是“不溶物”嘛），而I太弱小了，自己没办法“网”血小板，所以要叫“老大”来帮忙，谁最大，当然是XIII喽，而且是活化的XIIIa喔；
好了，如果这时候不小心把红细胞也“网”进来怎么办？就是“混合血栓”或“红色血栓”嘛，这不就又和病理学的血栓那一章节联系上了吗？
最后，记忆一个特殊的因子，VII因子不仅是外源性的，还可以促进内源性途径级联反应（见图虚线箭头），怎么记？7谐音“妻”，“一枝红杏出墙来”，所以比较会“劈腿”（不好意思，又开车了，车门已焊死，小朋友们坐稳了），所以只有它横跨内外。这也是近年来，用VII因子来治疗难治性消化道出血的理论基础。
图五：内源性、外源性和二者的共同途径构成“Y”字形
好了，有人可能又会问了，怎么记住凝血因子的同义名（如I因子是纤维蛋白原）？
笔者口诀是：1纤原2酶原，3组4钙5易变，二七九十依赖K，血友八九和十一。
图六：凝血因子及其同义名对照表
有人可能还要问，那怎么联系上抗凝药和促凝药呢？以下是拓展内容，根据人卫第七版《药理学》整理：
EDTA，体外抗凝剂，用于采集需要抗凝的血液标本，作用靶点结合钙离子（IV因子）；
凝血酶：直接作用于血液中纤维蛋白原，使其转变为纤维蛋白，发挥止血作用；
肝素：主要对AT-III（抗凝血酶III）起作用，也有抑制血小板的作用；
低分子肝素：主要作用于Xa；
依诺肝素：对Xa和II因子均有作用，抗血栓作用强大；
维生素K依赖的凝血因子：II、VII、IX和X因子，维生素K可以改善上述因子的抗凝作用；
华法林（维生素K拮抗剂）：II、VII、IX和X因子；
链激酶：促进纤维蛋白溶酶转变为纤溶酶，溶解血栓中的纤维蛋白、降解V和VII因子；
尿激酶：激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶；
氨甲苯酸：抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使得纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用；
达毕加群酯：抑制II因子；
利伐沙班：抑制X因子；
抗血小板药物：阿司匹林、氯吡格雷和双嘧达莫。
通过知识梳理，我们可以轻松记住凝血因子构成及其同义名、凝血途径、不同凝血因子缺乏对凝血功能的影响和抗凝促凝药的作用靶点……
好了，今天我们就学习到这里，希望通过上述方法可以帮读者构建一个知识框架，大家再结合自己临床经验强化一下吧。这里只是抛砖引玉，给大家提供一种学习方法而已。最后，强调一下，任何记忆技巧都是建立在充分理解的基础之上，才会印象深刻，不可纯粹玩文字游戏。
「理解」是记忆之父，「重复」是记忆之母，「技巧」是爱的桥梁，在理解的基础上有技巧地重复记忆，走的才是人类记忆之正道。
参考文献：
1.第七版《药理学》、《生理学》，人卫出版社
2.up to date,2020，罕见遗传性凝血障碍性疾病
本文来源：医学界儿科频道
本文作者：广州市妇女儿童医疗中心 儿科蜡笔小新
责任编辑：李小荣